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为什么会得视网膜母细胞瘤

时间:2018-01-24 18:13       浏览:

  视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma, Rb)是一种来源于光感受器前体细胞的恶性肿瘤。常见于3岁以下儿童,具有家族遗传倾向,可单眼、双眼先后或同时罹患,是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤,成人中罕见。视网膜母细胞瘤的临床表现复杂,可表现为结膜内充血、水肿、角膜水肿、虹膜新生血管、玻璃体混浊、眼压升高及斜视等。本病易发生颅内及远处转移,常危及患儿生命,因此早期发现、早期诊断及早期治疗是提高治愈率、降低死亡率的关键。那么,为什么会得视网膜母细胞瘤呢?视网膜母细胞瘤的存活率为多少呢?让我们一起来了解。

  目前已经确定视网膜母细胞瘤的发生是由染色体缺失或者基因突变引起的,1971年即发现部分RB患者有染色体13q14的缺失[13,14],现在已经确认这就是RB1基因的位置。RB1基因是肿瘤抑制基因[15],包括27个外显子和1个启动子;RB1被翻译成4.7 kb mRNA, 产生110kDa的视网膜母细胞瘤蛋白(pRB),它与E2F系列因子控制着细胞周期中G1-S的转变:抑制细胞增殖,促进分化成熟。当RB1发生变异或者缺失,就无法产生正常的pRB,视网膜母细胞就会不停地增殖,无法分化成正常的视网膜细胞[16-18],从而产生视网膜母细胞瘤;这就是RB1被称为肿瘤抑制基因的原因和发生机制。此遗传为常染色体显性遗传,外显率约为90%。

  虽然已经确定RB是先天性遗传性疾病,但是真正有明确家族史的仅为10-20%,绝大部分患儿是因为自身的体细胞或者生殖细胞的变异引起。遗传型(生殖细胞变异)约占 40%,非遗传型(体细胞变异)约占60%[17]。目前已知,所有双眼患者和单眼多发肿瘤的患者,是由生殖细胞变异引起,具有遗传性,后代发病率为 50%;其余的单眼患者之中,约有15%也是由生殖细胞变异引起[17,18]。

  还有一种比较少见的RB-嵌合型,大约占总数的10%[19]。分为体细胞嵌合型和生殖细胞嵌合型[20]。它是在胚胎发育的某个特殊时期,部分体细胞或者生殖细胞的基因发生了变异,所以此类患者的体内既有正常的视网膜细胞,也有异常的能形成肿瘤的视网膜细胞。生殖细胞嵌合型也具有遗传倾向,但是危险性相对较低。

  近年一些医生提出了新的概念-“Retinoma”,它是视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)的良性表现形式,或称为“自发的视网膜母细胞瘤 (spontaneous of retinoblastoma)”。它具有和视网膜母细胞瘤相同的基因变异与发病机制,但是一种非进展型的肿瘤。它具有以下三个特点[21]:隆起的灰色视网膜团块,钙化良好并被色素上皮包绕,团块本身色素化[图1]。绝大部分Retinoma是静止的或者进展极慢,虽然它也可以有少量的种植,但是对眼球的危险远远小于视网膜母细胞瘤[22,23],仅在于它的生长位置:如果在黄斑区就会影响视力。

  1.询问病史

  部分患儿有家族遗传史。

  2.眼底检查

  (1)适应证一旦怀疑视网膜母细胞瘤,要尽快进行全麻下眼底检查。

  (2)随访检查每个介入治疗或静脉化疗周期结束后,要进行眼底检查,评估肿瘤风险。

  (3)检查方法检查前的前半小时用美多丽眼水充分散大瞳孔。麻醉满意后用开睑器将眼睑分开,在Retcam下进行眼底检查,并顶压检查周边视网膜。

  (4)分期初次眼底检查后对视网膜母细胞瘤进行分期,如下:

  1)GroupA(风险非常低)小的独立的远离关键结构的肿瘤(直径≤3mm,局限于视网膜内,距黄斑>3mm,距视盘>1.5mm,无玻璃体、视网膜下播散);

  2)GroupB(低风险)独立的任意大小部位局限于视网膜内的肿瘤(非GroupA的,无玻璃体、视网膜下播散、小的局限的视网膜下液距肿瘤≤3mm)

  3)GroupC(中度风险)独立的任意大小部位的肿瘤,只要有局限播散(任意播散必须局限微小<3mm任意大小部位的视网膜肿瘤可出现达到1/4的网膜下液)

  4)GroupD(高风险)肿瘤位于眼内,广泛玻璃体、视网膜下种植和/或大块、非独立内生或外生肿瘤(播散比GroupC更广泛,可有细小或油脂样玻璃体播散或者无血管团块的网膜下种植)

  5)GroupE(非常高风险)眼球解剖、功能破坏(具有新生血管性青光眼、大量眼内出血、无菌性眶蜂窝织炎、肿瘤在玻璃体前、肿瘤接触晶体、弥漫、眼球痨)

  3.B超检查

  可分为实质性和囊性两种图形,前者可能为早期肿瘤,后者代表晚期肿瘤。

  4.CT检查

  (1)眼内高密度肿块。

  (2)肿块内钙化斑。

  (3)视神经增粗,视神经孔扩大,说明肿瘤向颅内蔓延。

  5.MRI检查

  与CT相比,无放射性损伤,可以较好的观察球后视神经有无增粗。

  6.术后病理检查

  对摘除眼球进行病理检查,明确眼底肿瘤性质,视网膜母细胞瘤对分化程度,以及有无突破眼球壁,视神经断端有无肿瘤细胞浸润。指导下一步治疗。

  7.荧光眼底血管造影

  早期即动脉期,肿瘤即显荧光,静脉期增强,且可渗入瘤组织内,因荧光消退迟,在诊断上颇有价值。

  8.前房细胞学检查

  在荧光显微镜观察下,瘤细胞呈橙黄色,阳性检出率高。现已作为光化学治疗前明确诊断及治疗后疗效观察的指标。

  9.尿化验

  患者尿中香草扁桃酸(VMA)和高香草酸(HVA)24小时排泄增多。故当尿中VMA和HVA阳性时有助于诊断,但阴性仍不能排除肿瘤。

  10.乳酸脱氢酶(LDH)的活力测定

  当房水内LDH值高于血清中的值,二者之比大于1.5时,有强烈提示视网膜母细胞瘤的可能。

  11.其他

  尚可作同位素扫描、巩膜透照法、癌胚抗原等。Rb发展到三、四期后一般是容易诊断的,但在一、二期时就比较困难,这个时期在它的晶状体后瞳孔区内可出现白色反光或黄白色组织块叫白瞳孔。

  Shields等[1]报道Rb生存率在近100年来已得到很大提高,100年前Rb患者几乎100%死亡,随着诊断技术的提高,到了20世纪90年代后,发达国家Rb的生存率可以接近95%,Rb生存率的提高归因于早期诊断和有效的治疗手段,包括眼球摘除术、激光光凝术、冷冻治疗和放射治疗等。而在发展中国家中,非洲尼日利亚报道44例Rb患者就有25例(57%)死亡[2],我国台湾地区Rb患者生存率是(80.9±5.7)%[3],墨西哥为85%[4]。我国大陆地区20世纪90年代后经济增长较快,但未见有Rb生存率的分析。在本研究中,Rb患者在42个月后生存率稳定在78.72%,与发达国家相比尚有一定的差距。分析影响我国Rb生存率的因素可能是:就诊时病情重,家长忽视患儿的白瞳症,认为是正常现象,直至症状加重出现眼红、眼痛才就诊;忽视复诊和中断术后的辅助治疗,尽管在出院时已交待家长,但有一部分家长是等待患儿已摘除的眼重新出现红肿痛才来就诊,一部分是因为已摘除一眼,而另一眼的病情未及时发现和治疗而延误诊治。进行病程长短两组患者生存率的比较发现,病程≥6个月的患者比病程<6 5="" 1="" 4="">6个月,说明患者诊断的延迟。建议今后应加强社会科普教育,使家长重视幼儿的一些异常现象。

  在发病年龄方面,巴西和日本报道为25个月,美国18个月,韩国21.5个月[6],本研究为26.9个月,同时单眼患者发病年龄(28个月)较双眼患者(21个月)高。单眼患者5年后的生存率为84.52%,双眼患者5年后的生存率为54.55%,单、双眼Rb患者的预后差异有统计学意义,同墨西哥Carlos等[7]的报道一致,这可能与双眼患者的病情较重,部分家长放弃治疗有关。

  眶组织侵犯可导致肿瘤通过血管、淋巴管发生全身播散或通过血管进入颅内转移,有学者认为这是一个重要的危险因素,但是现代的积极治疗可以延长其生存率[8]。Mackay等[9]报道不管给予什么治疗,眶组织侵犯病例在平均5.8个月内死亡。其他一些研究结果较为乐观,Goble等[10]的一项研究显示,对5个眶组织复发的Rb患者进行手术切除肿瘤包块,接着进行眶部放疗、全身化疗(环磷酰胺、卡铂、长春新碱、甲氨蝶呤和依托泊苷)联合鞘内化疗(甲氨蝶呤),随访8~84个月,所有的病例存活。Kiratli等[11]随访16例眶组织侵犯Rb患者,经过积极治疗,3例死亡。眶组织侵犯的病例在本研究中共有12例,占11.8%,其中死亡7例(58.33%),存活5例(41.67%),随访时间为28.75个月,术后给予相应的辅助治疗(放疗或化疗),只有1/3的患者生存,在我国Rb患者的病情重,眶组织侵犯有一定的发生率,生存率还是较低,针对这部分患者的治疗仍有待进一步提高。

  保守治疗在国外近几十年的Rb治疗中的研究逐渐增多[1],一方面是Rb的早期诊断和治疗技术的提高,另一方面由于Rb较高的存活率,使研究者们在挽救生命的同时期望能保留患者一定的视功能,以提高患者的生存质量。保守治疗是先用化疗的方法使肿瘤缩小,再联合局部治疗的方法消灭肿瘤[8]。本研究5例保守治疗成功,笔者采取的方法是全身应用化疗、眼部外放疗、眼局部的保守治疗(多采用冷冻和激光光凝)。Rb的保守治疗是一个较为漫长和艰巨的过程,要冒一定的风险,因为在长期的保守治疗过程中,也许会有肿瘤增殖而使肿瘤有机会侵犯中枢神经系统等。保守治疗的整个过程需要医生丰富的临床经验和患者家属的密切配合,要花费较大的精力和财力才有可能获得一定的成功。

  儿童期眼眶发育一直延续到青春期,而眼眶正常发育有赖于眶内容物的存在。儿童行眼球摘除术后将导致眼眶及同侧颜面部发育障碍,因此儿童行眼球摘除术后应及时植入眼座。Shields等[1]指出,既往没有植入义眼座是担心Rb的眼眶复发,但随着对Rb的认识,植入义眼座有较低的风险,而且对外观有帮助。从本组资料的临床分析总结中,义眼座Ⅰ期植入是依靠术前的病情判断和术者在术中对摘除眼球的仔细观察后进行的,术前判断没有发生眼外转移的临床危险因素[12];在术中观察所摘除眼球的巩膜壁完整,尽量保留较长的视神经长度,观察视神经颜色淡白、无污秽感和增粗等;术中充分分离和严密缝合筋膜囊,使结膜创口无张力,术后证实成功率高。本研究分析义眼座植入组与单纯眼球摘除术组生存率差异有统计学意义,支持我们选择义眼座植入的病例的正确性,建议对一些临床上不伴相关危险因素[12]的患者可以进行眼球摘除术联合Ⅰ期义眼座植入术。

  综上所述,本组Rb患者5年的生存率可达78.72%;病程长和双眼Rb患者的预后较差;眶组织侵犯患者的生存率只有41.67%;Rb患者有一定的保守治疗的成功率,一些临床症状较轻的患者行眼球摘除术时可联合Ⅰ期义眼座植入,对患者长期的眼眶发育有帮助。

  未分化型:瘤细胞围绕着一个血管形成的细胞柱,其中可见部分瘤细胞坏死及钙质沉着,此称为假菊花型(pseudosette)。该型分化程度低,恶性度较高,但对放射线敏感。

  分化型:又称神经上皮型,由方形或低柱状瘤细胞构成,细胞围绕中央腔环形排列,称菊花型(rosette)。此型分化程度较高,恶性度较低,但对放射线不敏感。

  还有一些病例瘤细胞分化程度更高,已有类似光感受器的结构,恶性程度最低。瘤细胞簇集似莲花型(fleurette),又称感光器分化型,最近称此型为视网膜细胞瘤(retinocytoma),以别于一般的视网膜母细胞瘤。

  1.根据视网膜母细胞瘤一般的发展过程,临床可分为4期,即眼内生长期、眼压增高期(青光眼期)、眼外扩展期及全身转移期。由于肿瘤生长部位、生长速度和分化程度不同,临床表现也不尽一致。例如生长在视盘附近或视网膜周边部的肿瘤,可早期侵犯视神经或睫状体向眼外转移,并不经过青光眼期而直接进入眼外扩展期;又如临床上诊断为青光眼期者,病理学检查已可能有眼外扩展。

  (1)眼内生长期:其早期症状和体征是视力障碍和眼底改变。早期病变可发生于眼底任何部位,但以后极部偏下方为多。若肿瘤发生于视网膜内核层,易向玻璃体内生长,称为内生型。眼底检查可见肿瘤呈圆形或椭圆形,边界不清,呈白色或黄白色的结节,表面有新生血管或出血。结节大小不一,1/2~4个视盘直径或更大。可单独发生,也可同时发生数个结节。由于肿瘤组织脆弱,肿瘤团块可散播于玻璃体及前房,造成玻璃体混浊、假性前房积脓、角膜后沉着或在虹膜表面形成灰白色肿瘤结节。若肿瘤发生于视网膜外核层,则易向脉络膜生长,称为外生型,常引起视网膜脱离,脱离的视网膜上血管怒张弯曲。

  视力的改变与肿瘤发生的部位有关。若肿瘤小、位于眼底周边,常不影响中心视力;若肿瘤位于后极部,体积虽小,仍可较早的引起视力减退,并可产生斜视或眼球震颤;若肿瘤充满眼内或视网膜广泛脱离,则视力丧失。

  由于视力丧失,瞳孔开大,经瞳孔可见黄白色反光,称为“黑矇性猫眼”。目前据国内外文献报告,临床仍以“猫眼”为本病最易发现的早期症状。事实上瞳孔出现黄白色反光时,病情已发展到相当程度。因此,临床上可以婴幼儿斜视为早期发现本病的线索,并充分散瞳检查眼底,以诊断或排除本病。

  开始在眼内生长时外眼正常,因患儿年龄小,不能自述有无视力障碍,因此本病早期一般不易被家长发现。当肿瘤增殖突入到玻璃体或接近晶体时,瞳孔区将出现黄光反射,故称黑蒙性猫眼,此时常因视力障碍而瞳孔散大、白瞳症或斜视而家长发现。

  白瞳症

  (2)眼压增高期:眼内肿瘤生长增大,特别是影响脉络膜和前房时,可导致眼压升高,引起明显的头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等青光眼症状。增大的肿瘤也可导致眼球后节缺血,引起虹膜新生血管,从而形成新生血管性青光眼。由于儿童眼球壁弹性较大,在高眼压作用下,眼球膨大,角膜变大,形成“牛眼”或巩膜葡萄肿,大角膜,角巩膜葡萄肿等,所以应与先天性青光眼等鉴别。

  (3)眼外扩展期:肿瘤向眼外蔓延的途径如下:穿破角膜或巩膜形成突出于睑裂的肿块,表面常有出血坏死;穿破巩膜或沿巩膜上的导管(如涡状静脉、睫状血管等)蔓延至眶内形成肿块,使眼球突出;沿巩膜筛板、视神经或视网膜中央血管向眶内或颅内蔓延。后者为最常见的扩展途径。最早发生的是瘤细胞沿视神经向颅内蔓延,由于瘤组织的侵蚀使视神经变粗,如破坏了视神经孔骨质则视神经孔扩大,但在X线片上即使视神经孔大小正常,也不能除外球后及颅内转移的可能性。肿瘤穿破巩膜进入眶内,导致眼球突出;也可向前引起角膜葡萄肿或穿破角膜在球外生长,甚至可突出于睑裂之外,生长成巨大肿瘤。

  (4)全身转移期:晚期瘤细胞可经视神经向颅内转移;经淋巴管向淋巴结、软组织转移;或经血循环向骨骼、肝、脾、肾及其他组织器官转移。最终导致死亡。

  2.除上述典型的临床表现和经过,部分病例还有以下特殊表现:

  (1)视网膜母细胞瘤的自发消退(spontaneous regression)和视网膜细胞瘤(retinocytoma):少数视网膜母细胞瘤不经处理,可发生自发消退,主要表现为眼球萎缩。可能是由于增大的肿瘤致视网膜中央血管堵塞,引起肿瘤及整个眼球缺血,肿瘤坏死,眼球萎缩塌陷,表现为临床“自愈”;也可能是与肿瘤的凋亡有关,因为研究表明Rb基因失活既可导致视网膜细胞的异常增生,也可导致视网膜细胞的大量凋亡。大约50%自发消退的视网膜母细胞瘤可以复发。

  视网膜母细胞瘤的自发消退应与“视网膜细胞瘤(retinocytoma)”相区别。视网膜细胞瘤在1982年被认识以前一直被认为是视网膜母细胞瘤的自发消退的一种主要形式,但目前被认为是一独立病种,是Rb基因失活导致的一种视网膜的良性肿瘤。没有证据表明视网膜母细胞瘤可以不经治疗而“自发消退”为视网膜细胞瘤。视网膜细胞瘤表现为视网膜非进行性灰白色半透明包块,常伴有钙化、色素紊乱、脉络膜视网膜萎缩。视网膜细胞瘤占所有视网膜母细胞瘤中的1.8%。和视网膜母细胞瘤一样视网膜细胞瘤可以为单眼或双眼性,可以单灶或多灶性。常在6岁以后发现,平均诊断年龄为15岁。这类患者可以有视网膜母细胞瘤家族史,可另眼或同眼同时患视网膜母细胞瘤。视网膜细胞瘤预后良好,但有4%的可能恶变为视网膜母细胞瘤,表现为肿瘤增大及玻璃体播散。视网膜细胞瘤的发生机制有两种可能:一是Rb基因突变发生在相对分化而未最后成熟的视网膜母细胞所致;一是Rb基因突变为“相对良性”,突变的Rb蛋白仍有部分正常功能,是低外显率(low penetrance)视网膜母细胞瘤的一种表现形式。

  (2)三侧性视网膜母细胞瘤(trilateral retinoblastoma,TRB):某些视网膜母细胞瘤患者可伴发颅内肿瘤如松果体瘤及蝶鞍上或蝶鞍旁的原发性神经母细胞瘤。这些颅内肿瘤组织学上类似视网膜母细胞瘤,但不是视网膜母细胞瘤的颅内转移。因多出现于双眼视网膜母细胞瘤患者,而且松果体与视网膜光感受器细胞有种系发生和个体发生的关系,所以这类颅内肿瘤被称为“三侧性视网膜母细胞瘤”。TRB在双眼视网膜母细胞瘤患者中的发生率为5%~15%。在所有视网膜母细胞瘤患者中的发生率约为 3%。化学治疗可明显降低TRB的发生率。神经影像学筛查可提前发现TRB,最大直径<15mm的颅内肿瘤预后较好。1971~2003年全世界共报告120例TRB,40%有家族史,88%为双眼视网膜母细胞瘤,12%为单眼视网膜母细胞瘤。颅内肿瘤83%位于松果体,17%位于蝶鞍上。眼部肿瘤诊断时的平均年龄为5个月,颅内肿瘤诊断时的平均年龄为26个月。颅内肿瘤诊断后平均存活9个月。在视网膜母细胞瘤患儿中若发现有一独立的颅内中线部位肿瘤时,无论它是与双侧视网膜母细胞瘤同时出现,或是成功地治疗了的双侧视网膜母细胞瘤一段时间后才出现,都应考虑TRB的可能性。临床应与视网膜母细胞瘤颅内转移相鉴别。

  (3)视网膜母细胞瘤存活者的第2恶性肿瘤(second malignant neoplasm,SMN):由于诊断和治疗水平的提高,视网膜母细胞瘤的治愈率和存活率也大有提高。对长期存活者随访观察,发现部分患者若干年后又发生其他恶性肿瘤,称之为第2恶性肿瘤。其组织学类型至少在23种以上,如成骨肉瘤、纤维肉瘤、网状肉瘤、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、急性淋巴性白血病、霍奇金病、皮脂腺癌、表皮样癌、甲状腺癌等。其中最常见的是成骨肉瘤。就股骨成骨肉瘤而言,视网膜母细胞瘤存活者的患病率为一般人群的500 倍。最初认为第2恶性肿瘤的发生是视网膜母细胞瘤的放射治疗引起的,但大宗病案分析发现不少患者发生在远离放射部位,如股骨;并且一些未做过放射治疗的患者也发生第2恶性肿瘤,说明部分第2恶性肿瘤的发生与放射无关。另一方面,绝大部分第2恶性肿瘤(88.2%~97.5%)发生于遗传型视网膜母细胞瘤患者(双眼患者,或有家族史的单眼患者),有些患者还可发生第3、第4甚至第5恶性肿瘤。故第2恶性肿瘤的发生被认为主要与遗传有关。利用分子生物学技术,发现在视网膜母细胞瘤患者的第2恶性肿瘤组织(如成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性网状细胞瘤等)中,有视网膜母细胞瘤基因(Rb基因)缺失或表达异常,有力地证实了第2恶性肿瘤的发生与Rb基因改变有关。目前一般认为第2恶性肿瘤的发生与Rb基因改变有关,但对遗传型视网膜母细胞瘤患者进行的早期(小于12个月龄)外放射治疗可以显著增加第2恶性肿瘤的发生率。一旦发生第2恶性肿瘤,预后很差。

  根据临床表现并结合辅助检查结果,容易确定诊断。

  越来越多的人认识到食疗辅助疗法的重要性,不仅能补充身体营养,而且还能促进患者的康复,那么,视网膜母细胞瘤吃什么好呢?我们下面来介绍一下吧。

  视网膜母细胞瘤吃什么好

  首先,要经常食用有助于解毒和排泄的食物,像西瓜、绿豆、冬瓜、赤小豆等。

  其次,做到不食用发霉、咸菜类的腌制品或者是烧烤类食品。这些食品含有较高的致癌物质,还有尽量不食用含有食品添加剂或者有农药污染的食品等。

  合理搭配饮食,平时避免挑食习惯,全面摄取营养物质,尤其是蛋白质、高维生素的食物?经常吃一些的新鲜蔬菜,保证体内微量元素充足。

  膳食中应含有足量的各种维他命,使维他命的每日摄人量不仅能满足正常生理需要,还能令体内有足量的储存。为此,天天应从膳食中或以其它方式获得维C100毫克、维B15毫克、维B66毫克、胡萝卜素3毫克、烟酸、维他命PP、50毫克。

  视网膜母细胞瘤吃什么好的介绍你了解了吧,希望给你带来了更多的帮助了。专家介绍:疾病之所以会存在,是因为心病解不了,所以家属要通过合理的健康的饮食和耐心更好的护理视网膜母细胞瘤患者,那么患者处于温暖的家庭中,也会很快乐的,这个是有利于疾病的康复的。